誘導多能干細胞（iPS細胞）的建立是近年來生命科學領域的一大突破，由日本科學家山中伸彌利用胚胎干細胞中高表達的4個轉錄因子轉化后建立。轉化的成體細胞，經重編程可回復為未分化的多能狀態。因iPS細胞具有類似胚胎干細胞的分化潛能，具有發育成各種成體組織以及個體的能力，因此在再生醫療領域有著光明的應用前景。但是因為iPS細胞整合有外源的轉錄因子，iPS細胞的安全性一直是業界爭論的焦點，從而限制了iPS細胞在臨床領域的應用，為此對iPS細胞的安全性和遺傳風險進行科學評估十分必要。
近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室蔡軍研究組，與同濟大學生命科學與技術學院高紹榮教授研究組和中國農業大學動物科技學院田見暉教授研究組展開合作研究，基于前期建立的iPS細胞連續誘導重編程系統，通過二代測序和生物信息分析，從基因組水平揭示了iPS小鼠活力逐代降低的原因，確立了基因突變對iPS細胞發育潛能的影響，為iPS細胞的安全應用提供了遺傳學指導。相關研究成果發表在Nature Communications 期刊。
該研究通過四倍體囊胚補償的方法，建立了連續六代誘導重編程系統，每次重編程對應一代iPS細胞以及由其發育而成的iPS小鼠，系統中iPS小鼠活力隨著重編程的次數逐代降低，為研究iPS細胞的安全性提供了良好模型。通過對連續的各代樣品進行基因組測序分析，發現iPS小鼠活力降低伴隨著大量單核苷酸突變（SNVs）的積累，對這些SNVs的功能分析發現，因為堿基突變導致的異常表型與致死小鼠的組織病理信息一致，從而證明連續誘導重編程過程中產生的SNVs會影響iPS細胞的發育潛能，繼而影響到由iPS細胞發育而來的個體以及組織的活力和生物學功能。
進一步的微滴數字PCR實驗表明，積累的SNVs部分產生于個體發育過程中，而經過誘導重編程后，單細胞特異的遺傳突變在克隆膨脹后在續細胞中穩定存在下來。該研究科學評估了影響iPS細胞安全性的遺傳風險來源，為后續iPS細胞應用時，成體細胞的來源提供參考。此外，研究中發現的多能干細胞特有的逆轉座子缺失現象也值得后續深入研究和關注。
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連續誘導重編程過程中積累的單核苷酸突變的動態變化
