基因組DNA一直受到各種內源及外源損傷因素的影響，大多數的DNA損傷都能被多種DNA修復機制識別和修復。然而，總有一些DNA損傷逃脫修復機制的監控，阻礙S期DNA復制。為了避免受阻的復制叉被破壞進而產生DNA雙鏈斷裂，細胞進化出了跨損傷DNA合成（Translesion DNA synthesis, TLS）途徑，利用特異的低保真度的DNA 聚合酶直接在損傷的對面合成DNA。
TLS分為無錯旁路途徑和易錯旁路途徑，前者在對應損傷的部位插入正確的核苷酸，而后者通常插入錯誤的核苷酸。在細胞中，易錯損傷旁路途徑是環境致癌物和其他DNA損傷試劑誘導基因組突變的主要機制，有效控制易錯途徑將有助于預防腫瘤發生。然而對于TLS聚合酶是如何招募到受阻部位完成其功能的具體分子機制目前仍不十分清楚。
近日，中科院北京基因組研究所重大疾病基因組與個體化醫療實驗室郭彩霞課題組首次發現，錯配修復關鍵蛋白MSH2能調控細胞內紫外輻射損傷引發的TLS過程。利用免疫共沉淀結合質譜技術，研究人員發現MSH2與TLS聚合酶Kappa (Polκ)結合，并且MSH2還調控TLS聚合酶與紫外引發的受阻復制叉的結合。
MSH2一方面通過影響泛素連接酶RAD18與染色質的結合來調控PCNA單泛素化水平進而影響TLS聚合酶招募， 另一方面MSH2也可在敲低Rad18的細胞中通過PCNA單泛素化不依賴的方式，上調TLS聚合酶在受阻復制叉處的富集。進一步研究發現，MSH2能夠促進紫外輻射后細胞跨越基因組上光產物損傷的TLS過程，表明了MSH2在紫外光損傷處理后細胞應答方面具有新的作用。
此外，該課題組此前的研究發現MSH2還可調控氧化損傷后PCNA的單泛素化。這些研究成果有助于我們了解非傳統錯配修復導致基因組不穩定性的內在機制以及多種DNA損傷反應通路的相互作用，為預防癌癥發生、增強腫瘤細胞對化療試劑的敏感性和降低腫瘤耐藥性突變的產生提供了重要的理論依據。
該項研究由中科院北京基因組研究所郭彩霞研究組和動物所生物膜與膜生物工程國家重點實驗室唐鐵山研究組合作完成，相關論文于9月13日在線發表于Nucleic Acids Research（doi：10.1093/nar/gkt793）。
該項工作得到了中國科學院、科技部、國家自然科學基金委的支持。
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錯配修復關鍵蛋白MSH2調控細胞內紫外輻射損傷引發的TLS過程
