衰老是一個亙古至今的話題。《科學》雜志發布的125個重大科學問題之一就有“我們可以阻止自己的衰老嗎？”。而如何“度量”衰老，精準地衡量衰老階段和程度是發展健康監測、個性化醫療和評估衰老干預效果的重要依據和前提。同發育過程的高度程序化不同，衰老的速度和程度存在高度異質性。人類的“時序年齡（Chronological Age）”或稱為“日歷年齡”、“身份證年齡”，往往并不能直接與其生物學年齡（Biological Age）劃等號。我們究竟有多老？有沒有一把可以度量衰老的尺子？如何判斷一個人是未老先衰還是老當益壯？如何預測器官退變的關鍵時間節點？如何評價不同衰老干預手段的效果？面對這些與衰老轉化研究密切相關的問題，亟需建立能夠評估人類生物學年齡的“衰老時鐘”。

　　另一方面，衰老是一個受多因素影響的復雜過程。盡管目前已有研究嘗試從不同的單一維度對衰老進行度量，然而衰老的復雜性和異質性決定了單一層次的衰老時鐘存在著固有的局限。至今尚未建立系統整合跨宏微觀及多維度參數的人類生物學年齡評估體系，這嚴重制約了衰老評估、預警和干預領域的發展及其臨床轉化應用。此外，衰老過程具有明顯的性別差異。女性在衰老機制和動力學上都與男性有很大的區別。迄今為止，針對女性的系統衰老研究，特別是專門的女性衰老時鐘研究還罕有報道。

　　7月28日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員、楊運桂研究員同中國科學院動物研究所劉光慧研究員和衢州市人民醫院（溫州醫科大學附屬衢州醫院）張峰研究員合作在Med 雜志在線發表題為“Determining a Multimodal Aging Clock in a Cohort of Chinese Women”的研究論文。該研究首次系統挖掘了中國女性衰老跨5個維度的生物學標志物，建立了中國女性的多層次復合時鐘，并利用該時鐘系統揭示了中國女性衰老的動態變化規律以及激素替代療法對于女性衰老的潛在干預效果。該研究建立了人群衰老的系統生物醫學研究范式，為衰老時鐘的發展和臨床應用提供了基礎。

　　該研究首先在浙江省衢州市建立了涵蓋20-66歲中國女性的自然人群隊列，志愿者入選條件為長期在當地居住，無重大疾病，并在受試前對其飲食和作息進行統一建議，這降低了增齡外因素對研究帶來的不確定性影響。利用多參數表型組、（單細胞）轉錄組、蛋白組、代謝組和微生物組等手段，結合人工智能等分析方法，研究系統探究了中國女性衰老的多維特征，鑒定了一系列具有臨床轉化價值的新型衰老生物標志物。在表型水平，人的動作靈活性和手腦協作能力等行動協調能力隨著增齡顯著降低；血清中的卵泡刺激激素（FSH）、促黃體激素（LH）隨增齡顯著升高，而抗繆勒氏激素（AMH）水平則與年齡呈負相關。在轉錄水平，研究人員發現血液中幼稚態T細胞的減少和毒性T細胞增加是免疫細胞衰老的主要特征，并鑒定到LRRN3、CACHD1、SATB1三個可能指征年齡相關的幼稚態T細胞減少的基因。而在蛋白層次，該研究揭示了血漿中載脂蛋白（如APOE、APOC4）和炎癥相關蛋白（如CHIT1、LILRA2）的上調與增齡高度正相關，其中載脂蛋白的升高可能指示了人類肝衰老的程度。在代謝層次，研究人員觀察到老年人血漿中主要發生了脂質的積累和類固醇激素相關代謝物的減少。此外，研究還發現補充隨增齡下調的血漿代謝物（如豆蔻酸、戊酸等）能夠顯著延緩人動脈內皮細胞衰老、改善內皮細胞的功能，提示了這些代謝物具有干預人類血管衰老的潛力。

　　通過整合衰老多組學數據，研究人員發現中國女性健康狀態増齡伴隨的三個方面顯著變化：炎癥激活、激素調節紊亂以及多組織功能退化（主要表現為骨密度丟失、肺功能降低和肝損傷退行標志物積累等）。基于所得到的人群多組學數據集，研究人員進一步建立了中國女性的多維衰老時鐘，包括面部時鐘、表型時鐘、轉錄時鐘、蛋白時鐘和代謝時鐘。該研究同時還建立并應用了具有特定功能注釋的衰老時鐘，包括激素時鐘、免疫時鐘、脂質時鐘和組織衰老時鐘（包括肝臟、肌肉、神經系統和造血系統）。通過系統比較不同種類衰老時鐘，研究人員發現相較于其他單層次衰老時鐘，多維復合衰老時鐘具有更高的預測準確性，并且激素衰老時鐘與多種衰老時鐘具有較高相關性，提示激素變化與女性衰老的多個方面具有密切聯系。

　　此外，該研究通過比較不同年齡段人群的衰老動力學曲線，發現受試女性在30歲和50歲兩個時間點具有明顯的衰老變化加劇的動力學特征。其中，30歲左右的衰老變化主要表現為代謝水平的脂質累積和類固醇減少。而到50歲左右時，女性衰老進程在器官、細胞和分子等多個層次均發生劇烈變化，包括多種增齡高度相關指標的陡升或陡降。值得注意的是，由于30歲和50歲大致對應了志愿者生育和更年期的分界點，這些事件可能導致女性內分泌水平發生較大波動，該結果再一次說明激素水平的改變可能是女性衰老的關鍵影響因素。

　　為驗證多維衰老時鐘對于衰老干預評估的應用能力，研究人員單獨招募了接受過長期激素替代療法的志愿者，并將其和同年齡段未接受過治療的人群進行觀察比較，發現接受激素替代療法的志愿者的多個衰老參數得到一定程度的緩解，包括幼稚態CD8+ T細胞的增加和炎癥蛋白、肝損傷標志物的降低等。相對應的，這些志愿者的激素時鐘、免疫時鐘、蛋白時鐘和代謝時鐘等多種衰老時鐘的速率也表現出不同程度的緩解趨勢。這一結果說明該研究建立的衰老時鐘具有評價衰老干預手段的臨床應用價值。

　　綜上，該研究首次建立了中國女性的多維衰老標志物景觀圖，在群體水平詳細剖析了女性不同層次的衰老特征，建立了中國女性的復合衰老時鐘，并證明了這些時鐘具有評價人類衰老干預效果的潛力（圖1）。利用交叉學科手段，該研究從衰老的監測、度量和干預三個角度進行了探究，為人類復合衰老時鐘的建立和發展提供了寶貴的范式和資源。以這些研究為基礎，通過擴大人群數量和地域范圍，并結合前沿數據采集和分析技術，未來將有望從系統維度解析中國人群的衰老特征，建立評估人類生理年齡的衰老指數（Index of Chinese Aging Score, iCAS），助力系統老年醫學的發展。這些精準衰老度量手段的建立，將有助于制定個性化的臨床健康指導方案，發展針對特定老年疾病的精準預警和診療策略，為推動健康老齡化的戰略需求提供支撐保障。

　　中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士研究生李嘉明、熊沐釗、衢州市人民醫院（溫州醫科大學附屬衢州醫院）生殖醫學中心傅向紅主任醫師、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）范艷玲助理研究員和北京郵電大學董辰教授為文章的共同第一作者。中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員、楊運桂研究員，中國科學院動物研究所劉光慧研究員和衢州市人民醫院（溫州醫科大學附屬衢州醫院）張峰研究員為論文的共同通訊作者。

中國女性衰老時鐘的建立及其應用

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