額葉是與認知和行為控制有關的大腦重要組成部分。隨著年齡增長，額葉功能逐漸退化，其神經解剖學和神經生理學變化是研究額顳葉癡呆和阿爾茨海默病等神經退行性疾病的基礎。然而，認知老化先于神經退行性疾病表征數年出現，這對人類認知減損的早期診斷和治療提出了巨大挑戰。此外，由于額葉衰老及其神經元變性涉及復雜的細胞結構和功能變化，加之細胞在表觀遺傳和基因表達等分子調控水平的復雜性，使得目前對驅動靈長類額葉衰老的細胞和分子機制的認知還非常有限，嚴重制約了針對腦衰老及神經退行性疾病的臨床評估與干預策略開發。

　　6月1日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究組、中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組聯合首都醫科大學宣武醫院王思研究組合作在Cell Reports雜志在線發表題為Nuclear lamina erosion-induced resurrection of endogenous retroviruses underlies neuronal aging的研究論文。該研究首次系統地解析了靈長類額葉衰老伴隨的組織轉錄組、單核轉錄組、蛋白質組及全基因組DNA甲基化層次的多維改變，進而利用神經病理學檢測體系和體外人類神經元衰老模型，提出核纖層（Nuclear lamina）磨損引起異染色質（Heterochromatin）松弛以及基因組內源性逆轉錄病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）復活，激活細胞天然免疫通路并誘導神經元衰老和炎癥的理論，并據此發展可延緩神經元衰老的新型干預策略，為發掘額葉衰老及相關退行性疾病的早期預警標志物和潛在干預靶標提供了重要依據。

　　研究人員對食蟹猴額葉的衰老過程進行了系統的解析，發現衰老神經元中核纖層磨損（如B型Lamin蛋白的減少）和異染色質的缺失可導致基因組中ERV轉錄激活并表達出病毒蛋白，進而形成病毒顆粒。在衰老神經元的胞漿中，ERV的反轉錄產物通過激活cGAS-STING天然免疫通路進而誘發神經元的衰老和炎癥反應。研究人員還建立了人類胚胎干細胞衍生的神經元體外衰老模型，并基于此驗證了核纖層蛋白Lamin B1和Lamin B2的缺失及其誘導的ERV復活是神經元衰老級聯反應中的起始事件。進一步，研究人員通過發展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默體系，實現了對人神經元衰老的抑制。最后，研究發現抗艾滋病藥物阿巴卡韋可以通過抑制ERV逆轉錄酶，有效抑制人類神經元的衰老。此外，口服阿巴卡韋的老年小鼠也表現出額葉神經元衰老的延緩及認知能力的改善。

ERV病毒顆粒（Retrovirus-like particle, RVLP）在衰老的人類神經元中聚集

　　該研究系統揭示了介導靈長類額葉衰老及認知功能減退的新型分子通路，為人類腦衰老及神經退行性疾病的科學評估和預警提供了新型的生物標志物，并為發展干預腦衰老及神經退行性疾病的靶向藥物奠定了理論基礎。在技術方面，研究綜合運用多層次組學、人類胚胎干細胞衍生的神經元模型、基因沉默和免疫學成像等技術，捕獲了ERV古病毒的復活、反轉錄和激活天然免疫通路等生物學過程，開創了人類腦衰老研究的新視角；在轉化醫學方面，研究以ERV古病毒復活周期的不同環節為靶標開發出多樣化的神經衰老干預技術，為腦衰老相關疾病的防治提供了全新的策略。

核纖層磨損誘導的內源性逆轉錄病毒復活驅動神經元衰老的機制與干預策略

　　中國科學院動物研究所博士研究生張慧、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士研究生李嘉明、北京大學第三醫院于洋研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）任捷研究員、天津醫科大學總醫院劉強教授和首都醫科大學附屬北京天壇醫院保肇實副教授為文章的并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員及首都醫科大學宣武醫院王思研究員為文章的共同通訊作者。

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