m⁶A是目前已知的真核細胞mRNA上最為常見的一類化學修飾，它的建立、讀取和擦除分別受到相應甲基化酶（writer）、結合蛋白（reader）以及去甲基化酶（eraser）的動態可逆調控。研究表明，m⁶A能夠通過調節mRNA的剪接、出核、穩定性以及翻譯等生命周期活動，參與調控機體的諸多生理或病理進程，包括胚胎發育、腫瘤以及神經退行性疾病的發生等。然而，在生理性衰老過程中，m⁶A對于器官穩態維持的調控作用以及關鍵分子機制均有待闡明。

　　4月6日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏研究組、張維綺研究組聯合中國科學院動物研究所劉光慧研究組及曲靜研究組在Nature Aging雜志在線發表了題為“m⁶A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging”的研究論文。該研究利用非人靈長類動物（食蟹猴）生理性衰老的多器官研究模型，同時結合基于基因編輯和人類干細胞定向分化的研究體系，通過系統繪制器官和細胞衰老過程中RNA m⁶A修飾的動態圖譜，解析了RNA甲基化修飾及相關基因表達穩態的變化規律，并深入闡釋了METTL3–m⁶A–NPNT通路調控骨骼肌衰老的新型機制。

　　在這項工作中，研究人員通過對年輕和年老食蟹猴的肝臟、骨骼肌和心臟進行系統的組織學分析發現，脂肪蓄積增加、炎癥因子上調以及核纖層蛋白Lamin B1下調是三種組織衰老的共性特征；此外還發現骨骼肌中的凋亡細胞增加、肌纖維萎縮、以及心臟中的心肌纖維肥大等組織特異的衰老相關退行性變化。隨后，通過聯合分析三種組織的m⁶A表觀修飾圖譜及相應的轉錄組圖譜，研究人員揭示了m⁶A修飾和基因表達穩態之間的相關性以及不同組織共性和特性的衰老調控規律。相較于肝臟和心臟，研究人員在骨骼肌中特異性地檢測到了整體m⁶A修飾的減少以及核心甲基化酶METTL3表達水平的降低。進而通過CRIPSR/Cas9技術，研究人員建立了由人類胚胎干細胞衍生的METTL3敲除的肌管細胞，發現METTL3的缺失導致肌管細胞發生萎縮、凋亡以及加速衰老等退行性變化，與衰老骨骼肌的表型一致。進一步的機制研究揭示了NPNT作為METTL3的下游效應因子發揮維持骨骼肌細胞穩態的作用，而慢病毒載體介導的METTL3或NPNT回補表達均能一定程度上延緩人類肌管細胞的衰老。最后，通過METTL3酶活抑制劑處理以及METTL3酶活突變體過表達等相關實驗，研究人員證實了METTL3通過m⁶A催化活性依賴的方式促進NPNT的表達以及維持肌管細胞的穩態，并且發現m⁶A結合蛋白IGF2BP1可以結合并穩定受到m⁶A修飾的NPNT mRNA。

　　綜上所述，該研究系統揭示了三種重要的靈長類器官/組織在生理性衰老過程中的動態m⁶A修飾變化及其與基因表達穩態的關系，并且深入闡明了METTL3–m⁶A–NPNT通路維持人類骨骼肌穩態的作用和機制。研究深化了人們對m⁶A參與維持人類器官功能穩態的認識以及對衰老的表觀轉錄調控機理的理解，為研究骨骼肌衰老提供了一個有效整合靈長類器官模型和人類干細胞衍生物體系的系統性平臺，同時也為延緩骨骼肌衰老或治療與年齡相關的骨骼肌退行疾病（如肌少癥）提供了潛在的分子靶標和干預策略。

　　該工作由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏研究員和張維綺研究員、以及中國科學院動物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所特別研究助理武澤明、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士研究生路明明、中國科學院動物研究所碩士研究生劉迪、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）史悅副研究員、任捷研究員以及首都醫科大學宣武醫院王思研究員為文章的并列第一作者。該研究同時得到了中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）楊運桂研究員、肖景發研究員以及中國科學院動物研究所魏妥研究員的合作與支持，并獲得了國家科技部、國家自然科學基金委和中國科學院等項目的大力資助。

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METTL3-m⁶A-NPNT通路調控靈長類骨骼肌衰老