類風濕關節炎是一種病因復雜的自身免疫疾病，其特征是關節破壞，全身器官受累，以及自身抗體滴度升高，例如抗瓜氨酸肽抗體(ACPA)。腸道菌群在維持機體免疫穩態方面起著至關重要的作用，雖然目前已有研究表明腸道微生物與類風濕發病相關，但其機制尚未完全清晰。個體腸道微生物的組成高度多樣性，極大影響疾病相關的微生物特征識別。

　　2022年2月12日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）康禹副研究員及其團隊與北京大學人民醫院風濕免疫科栗占國研究團隊合作，發現類風濕患者腸道中丁酸代謝菌群通過影響腸道內丁酸凈含量，參與類風濕關節炎疾病活動、抗體生產和關節變形，揭示了腸道內丁酸代謝菌在類風濕關節炎發病機制中的關鍵作用，以及丁酸調節類風濕關節炎患者免疫反應的分子機制，提示了丁酸對類風濕關節炎臨床治療潛力。該研究以“Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis”為題在Science Advances 雜志在線發表。

　　該研究中，針對人類腸道菌群的高度多樣性和宿主異質性造成的特征菌群檢出效力不足問題，研究人員采用了一種新的宏基因組分析策略——“類配對”算法。該策略原理上類似于雙生子研究識別疾病相關遺傳變異。在高維度的宏基因組數據中，組成成分高度相似但分屬不同組別(case-control)的樣本視為“雙生子”，即配對樣本，基于新組成的配對樣本隊列進行宏基因組數據分析，可以更好地控制個體間的高度多樣性，增加統計效力，提高識別疾病關聯微生物組特征的敏感性和穩定性。該研究中，利用“類配對”算法不但發現多種產丁酸菌和耗丁酸菌在類風濕患者與健康人群的腸道組成中呈現相反的分布趨勢，而且這些丁酸代謝相關物種豐度與ACPA抗體、類風濕因子等臨床指標呈現強關聯性。基于這些丁酸代謝菌種的豐度建立的診斷模型，不但可以準確區分患者和健康人群，而且預測患者發生關節變形的準確率高達98.6%。為了驗證丁酸代謝在類風濕發病和炎癥反應中的作用，研究團隊進一步開展糞便及血液的代謝組、類風濕關節炎患者的免疫細胞功能、以及膠原蛋白誘導的關節炎動物模型研究，從多側面證實，類風濕關節炎患者的血、糞便丁酸濃度低于健康人，而正常的丁酸濃度可以下調多種促炎因子的表達，誘導Treg細胞分化，抑制Th 17和濾泡輔助 T細胞 (Tfh) 以及破骨細胞活性；在類風濕模型小鼠膳食中添加丁酸鹽補充劑，可以顯著抑制關節炎的發生，促進Tfh和Treg的平衡，減少自身抗體產生。該研究揭示了腸道中丁酸鹽代謝物種在類風濕關節炎發病及發展過程中的關鍵作用，也為未來通過飲食或微生物治療改善類風濕關節炎提供了理論基礎。

　　該研究由北京大學人民醫院和中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）等機構合作完成。北京基因組所（國家生物信息中心）康禹、于軍、北京大學人民醫院栗占國、何菁、為該論文通訊作者。北京大學人民醫院何菁、北京基因組所（國家生物信息中心）楚亞男、北京大學人民醫院李靜和南方科技大學孟慶仁為共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助。

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