胰腺導管腺癌（PDAC）被稱為“癌中之王”，早期診斷困難、治療效果欠佳、病死率居高不下，五年生存率僅為8.5%，具有很強的腫瘤異質性。為解決生命與健康領域重大醫學科學前沿問題，2018年，中科院—北京協和醫院健康科學研究中心成立。由趙玉沛院士、周琪院士擔任科學顧問，中科院北京基因組研究所楊運桂團隊、韓大力團隊與北京協和醫院吳文銘團隊在健康科學研究中心支持下，為探究PDAC發生發展的分子機制以及腫瘤微環境的調控作用，通過合作研究，利用單細胞轉錄組測序技術，系統鑒定并分析了PDAC病人和對照胰腺樣本細胞類型，闡明了胰腺癌腫瘤-微環境高度異質性特征，揭示了腫瘤亞群細胞與浸潤免疫細胞間相互關系，提出了新的潛在治療靶點。 

　　研究團隊通過對24例術前未經放化療的人胰腺癌組織的41986個細胞及11例對照胰腺組織的15544個細胞進行單細胞轉錄組分析，繪制了大樣本人胰腺導管腺癌細胞圖譜。首先，通過t-SNE 分析鑒定出胰腺癌組織中10類細胞：I型導管細胞、II 型導管細胞、腺泡細胞、內分泌細胞、內皮細胞、成纖維細胞、星型細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞。通過CNV結合差異分析和功能富集，鑒定II型導管細胞是胰腺癌組織的惡性細胞。其次，利用軌跡分析研究了PDAC從癌前狀態到惡性狀態的基因表達模式，發現在PDAC進展過程中，包括ErbB和Notch信號通路在內的多個經典致癌通路被激活。特別是在腫瘤進展的晚期，細胞增殖和遷移的相關基因被顯著激活。另外，團隊在II型導管細胞中鑒定出具備高增殖、高轉移潛能等在內的七個細胞亞群。其中，亞群7（增殖性導管亞群）的特征基因富集在細胞周期和細胞增殖相關通路。進一步，結合TCGA數據庫的PAAD數據集進行整合分析發現，腫瘤組織中增殖性導管細胞亞群特征基因的表達水平與腫瘤浸潤T細胞的激活存在顯著的負相關性，病理切片染色也證明了這兩群細胞數量的關聯性，提示增殖性導管細胞的存在和活化T細胞的缺失可能共同導致PDAC患者的不良預后。 

　　相關研究成果在7月4日以Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma為題在Cell Research雜志在線發表。 

　　該研究為探索胰腺導管腺癌的致病機制、揭示腫瘤微環境的作用提供了重要的組學資源，揭示了增殖性導管亞群抑制 T 細胞浸潤和活化的新機制，提出了CDK1，PLK1和AURKA等增殖性導管亞群標記物作為精準治療靶點的可行性，為胰腺癌精準診治提供了新的研究方向。該研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家自然科學基金等基金資助。 

　　論文鏈接 

 　　胰腺癌腫瘤-微環境高度異質性細胞特征