北京基因組所合作揭示肥胖相關基因FTO調控能量代謝新機制
肥胖相關基因（FTO）是第一個被發現在肥胖中發揮重要作用的基因，在調節體重和脂肪含量方面具有重要作用，但具體的分子機制以及是否能夠利用小分子化合物抑制FTO活性來治療肥胖相關的代謝類疾病一直以來并不清楚。
中科院北京基因組研究所楊運桂團隊與北京生命科學研究所黃牛和張二荃團隊合作發現，恩他卡朋，作為FDA批準認證的一種帕金森的輔助治療藥物，能夠通過抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性調控能量代謝。相關研究成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1為題在線發表于Science Translational Medicine雜志。
m6A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發育、免疫、干細胞更新、脂肪分化、以及腫瘤生成和轉移等生命過程。研究團隊采用基于結構的虛擬篩選方法發現了恩他卡朋能直接結合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性，而對另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和組蛋白修飾的去甲基化酶沒有抑制作用。研究發現小鼠在服用恩他卡朋后表現出體重顯著減少、血糖水平明顯降低以及脂肪組織產熱明顯增強等特征。隨后通過轉錄組分析發現糖異生關鍵基因G6PC在FTO敲低后表達顯著下調。通過分析肝臟FTO條件性敲除的小鼠中肝臟組織的轉錄組以及m6A的修飾譜數據后發現，在FTO條件敲除肝臟組織中FOXO1信使RNA上兩個m6A修飾位點水平升高，從而調控了G6PC表達。為了進一步研究小鼠肝臟中FTO如何調控G6PC的表達，研究者通過腺病毒整合G6PC啟動子熒光素酶報告系統來觀察小鼠肝臟熒光成像。肝臟條件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食恩他卡朋的小鼠都呈現出G6PC信號減弱的特征。野生型FTO能回補G6PC熒光信號而m6A去甲基化關鍵氨基酸突變的FTO則不能成功回補，證實了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝臟中調控血糖變化的機制。
研究者還發現，恩他卡朋引起小鼠腹股溝白色脂肪組織（iWAT）產熱增加的分子機制也同樣是由于FTO受到抑制后，FOXO1信使RNA上m6A水平增加引起FOXO1蛋白表達下調所致。與肝臟組織不同的是，在脂肪組織中FOXO1對轉錄因子的抑制作用能上調產熱關鍵因子UCP1的表達。UCP1啟動子的熒光素酶報告基因實驗證實，FTO敲低后m6A修飾水平在FOXO1信使RNA上升高，引起了FOXO1蛋白表達下調，從而上調了UCP1的表達。
該研究進一步揭示了FTO在能量代謝方面調控的分子機制，并且FTO的抑制劑恩他卡朋的發現對肥胖患者的臨床用藥具有一定指導意義。該研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃以及國家自然科學等基金資助。
恩他卡朋通過抑制FTO影響FOXO1表達調控肝臟和脂肪中的糖脂代謝
