北京基因組所合作揭示RNA m6A修飾調控抗腫瘤免疫機制
免疫治療是對抗腫瘤的前沿陣地，其治療成功的關鍵是引發針對腫瘤抗原的自發性T細胞反應。許多病人的免疫系統無法有效識別腫瘤抗原，難以引發持續性的T細胞應答并清除腫瘤。研究免疫系統識別腫瘤抗原的分子機制有望發現新型藥物靶點，提高免疫治療效果。
中科院北京基因組研究所韓大力團隊與清華大學徐萌團隊、美國芝加哥大學何川團隊合作發現，RNA m6A修飾通過調控樹突狀細胞的溶酶體組織蛋白酶翻譯效率，影響腫瘤抗原特異性的T細胞免疫應答新機制，相關研究成果在2月7日在線發表于《自然》雜志。
m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型，負責對mRNA分子進行轉錄后調控。m6A修飾通過其結合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。韓大力及其合作者發現，RNA m6A修飾通過YTHDF1調控腫瘤抗原特異性免疫反應。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現出較強的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答。進一步研究表明，體內刪除樹突細胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細胞的交叉激活。結合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉錄組學數據發現，多個樹突細胞溶酶體組織蛋白酶的轉錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別，進而促進其翻譯效率。同時，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強野生型DC細胞的交叉呈遞能力。
研究人員進一步在其小鼠腫瘤模型中發現，Ythdf1敲除小鼠攜帶的腫瘤中PD-L1基因表達具有明顯上調。PD-L1阻斷療法在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致：腫瘤基質細胞中YTHDF1表達較低的腫瘤樣本中含有較多的T細胞浸潤。
這項研究具有廣闊的臨床應用價值，YTHDF1刪除將為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯合免疫治療策略。
YTHDF1蛋白在轉錄組結合位點的鑒定和分析
