近日，中國科學院北京基因組研究所劉欣研究組聯合中國醫學科學院血液病醫院竺曉凡團隊以及美國St.Jude兒童研究醫院楊俊團隊，首次運用多種組學測序技術和功能實驗相結合的方式系統揭示了酪氨酸激酶抑制劑臨床治療急性淋巴細胞白血病耐藥的機制，并提出新的治療策略。相關成果以“PDGFRB mutation and tyrosine kinase inhibitor resistance in Ph-like acute lymphoblastic leukemia”為題，發表在血液學權威期刊Blood。

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是人類歷史上第一個成功的靶向治療藥物，成功將慢性粒細胞性白血病患者的長期預后生存率提高到了90%以上，以其卓越的療效，成為靶向藥物治療惡性腫瘤的典范。然而，一直以來，該抑制劑的耐藥性也是困擾部分臨床病人的重大難題。近年來，臨床上發現該藥物也可用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL），那耐藥性是否依然存在呢？耐藥機制又是什么呢？

　　研究團隊首次發現使用TKI治療緩解后又復發的兒童ALL病人，并對其初診、化療耐藥、TKI耐藥復發三個時間點的樣本進行全基因組和轉錄組的測序。分析發現該病人攜帶一種新的致病融合基因（AGGF1-PDGFRB），其致病性在BaF3/Arf-/-細胞系中得到驗證。另外，研究團隊還刻畫了該病人疾病進程中的克隆結構和克隆演化，發現PDGFRB點突變在TKI治療過程中特異出現，并使白血病細胞獲得生長優勢，成長為TKI耐藥復發時的主克隆；而經過體外細胞系功能實驗，也證實了PDGFRB突變可直接導致TKI耐藥這一論斷。此外，由于PDGFRB主要下游通路為JAK-STAT通路，研究人員使用廣譜JAK抑制劑CHZ868進一步處理攜帶PDGFRB突變的白血病細胞，發現其對該抑制劑高度敏感，提示CHZ868可能是一種治療該類耐藥病人的潛在治療手段。

　　本研究揭示了靶向藥物的耐藥和治療過程中的基因組演化有關，融合基因或點突變的出現都可能影響藥物的治療效果；而針對不同的基因組異常，可給予針對性的治療措施以逆轉耐藥。這些發現有助于推動科研人員及臨床醫生進一步了解靶向藥物，為更好地推動精準治療、造福病人打下良好的基礎。

　　該項研究得到中科院、國家自然科學基金委資助。

　　論文鏈接

 　　PDGFRB點突變直接導致酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，小分子抑制劑CHZ868是潛在的治療新策略