中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究組與中國科學院動物研究所劉峰研究組合作研究，首次揭示m⁶A mRNA甲基化修飾在脊椎動物造血干細胞發育中的關鍵調控作用。該研究成果以“m⁶A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification”為題，于2017年9月6日在Nature雜志在線發表。 

　　該合作研究團隊在前期研究中發現了斑馬魚中的m⁶A甲基轉移酶復合體（Ping et al, Cell Research 2014）。在此基礎上，研究人員通過m⁶A測序技術（m⁶A-MeRIP-Seq）發現，缺失m⁶A甲基轉移酶mettl3后，m⁶A在胚胎發育相關mRNA中的富集程度顯著下降。同時，在斑馬魚的血液-血管系統中，可檢測到mettl3的特異性表達。由此推測，m⁶A修飾與血液發育過程密切相關。系統的表型分析顯示，在mettl3缺失的胚胎中，造血干細胞不能正常產生，血管的內皮特性卻明顯增強，內皮-造血轉化過程受到阻斷。m⁶A-MeRIP-Seq和RNA-Seq綜合分析發現，在mettl3缺失的胚胎中，一系列動脈內皮發育相關的基因，尤其是notch1a的m⁶A修飾水平顯著降低，而其mRNA水平卻顯著升高。上述結果證明，m⁶A修飾與EHT過程中內皮和造血基因表達的平衡調控相關。此外，YTHDF2-RIP-Seq和單堿基分辨率的m⁶A-miCLIP-Seq綜合分析發現，m⁶A通過YTHDF2介導notch1a mRNA的穩定性，以維持EHT過程中內皮細胞和造血細胞基因表達的平衡，進而調控造血干細胞的命運決定。上述結果在小鼠中也得到了驗證，證明m⁶A對造血干細胞命運決定的調控在脊椎動物中是保守的。 

　　該工作首次揭示m⁶A mRNA甲基化修飾在脊椎動物造血干細胞命運決定中的調控機制，豐富了對m⁶A mRNA甲基化修飾在正常生理狀態下的生物學功能的認識。上述成果不僅首次闡釋RNA表觀修飾在血液發育中的關鍵作用，還將為體外誘導擴增造血干細胞提供了理論指導。 

　　中國科學院動物研究所劉峰研究員和中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究員是該合作研究成果共同通訊作者。該研究得到了基金委、科技部和中科院戰略先導等基金資助。 

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m⁶A修飾調控造血干細胞產生模式圖。甲基轉移酶Mettl3通過m⁶A修飾決定notch1a的mRNA水平，進而調控內皮-造血轉化過程。

造血干細胞通過內皮-造血轉換方式在主動脈血管底部產生。研究發現，新型的RNA甲基化修飾（紅色）通過調控造血發育重要基因Notch mRNA的穩定性，從而決定內皮細胞（綠色）轉變成造血干細胞（藍色）。