近日，中國科學院北京基因組研究所劉江研究員與上海藥物所蔣華良課題組、楊財廣課題組合作，在《癌癥細胞》（Cancer Cell）在線發表了題為“Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer”的研究論文。這是中國自主研發確定的首個腎癌藥物靶標，也是中國科學家從基礎研究發現到藥物靶標確定合作研究的成功典范。

　　近年來腎癌發病率上升幅度在惡性腫瘤中排名第一。臨床治療表明，腎癌對放療和化療均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線治療藥物，但對轉移性腎癌的療效十分有限，并且容易產生耐藥。因此，發現并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標是一項十分緊迫并意義重大的任務。北京基因組所劉江研究員及其科研團隊與合作者們，經過近十年來的努力，圍繞腎癌發病機理展開系列研究工作，從研究生物發育開始，先發現了SPOP是腎癌的分子探針（Science，2009）；到證明SPOP在腎癌發生中的關鍵作用（Cancer Cell，2014）；近年來，與中國科學院上海藥物所科學家合作，證明SPOP是治療腎癌的新的藥物靶標（Cancer Cell，2016），取得了一系列重要研究成果。

　　SPOP是泛素連接酶E3家族成員Cul3結合底物蛋白的接頭蛋白（adaptor），介導許多核蛋白的泛素化修飾，導致蛋白降解，從而調控細胞的多種功能。北京基因組所劉江博士早期發現，SPOP在99%的透明細胞腎癌的腫瘤組織中過表達，而在正常腎組織中表達很低，并且轉移性透明細胞腎癌中SPOP仍然過表達，表明SPOP是透明細胞腎癌的生物標志分子（Science，2009）。劉江研究組進一步研究發現，SPOP在透明細胞腎癌組織中錯誤定位在細胞質里。過度活化的缺氧誘導因子HIF轉錄增強SPOP過表達，并且低氧微環境驅使過表達的SPOP蛋白在腎癌細胞質中大量累積，最終促進腎癌形成（Cancer Cell，2014）。

　　在隨后的系列研究中，劉江研究員及其科研團隊與上海藥物所合作，以SPOP與蛋白質相互作用為靶標，根據SPOP識別底物多肽的復合物晶體結構的特點，綜合應用基于結構的虛擬篩選策略、藥物化學合成優化等技術手段，獲得能夠與SPOP結合的小分子化合物，該化合物能抑制SPOP與底物蛋白質的結合，干預SPOP介導的調控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修飾的信號轉導通路，最終抑制腎癌細胞在體內外的生長。該項研究為SPOP能否作為透明細胞腎癌藥物靶標進行了藥理功能確證，為SPOP抑制劑的發現并運用于治療腎癌指明了不同于激酶抑制劑的新方向。

　　該研究的第一作者單位為中國科學院北京基因組研究所，通訊作者為上海藥物所蔣華良研究員、楊財廣研究員和北京基因組所劉江研究員，得到了北京大學第一醫院、武漢大學中南醫院、北京師范大學、蘭州大學等研究組的共同支持。該項研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。

　　SPOP是特異性治療腎癌的潛在新靶點