近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室研究員王前飛和美國邁阿密大學米勒醫學院楊逢春教授合作，揭示了Bohring-Opitz綜合征的胚系新生突變基因ASXL1在骨髓基質多能祖細胞功能和骨骼發育維持中的關鍵作用，這一重要研究成果發表在Stem Cell Reports雜志。 

　　骨髓基質多能祖細胞（BMSC）是具有自我更新和多譜系分化潛能的多能祖細胞。BMSC中骨生成和脂肪細胞生成的關系對于正常骨骼體內平衡非常關鍵，這些細胞的分化命運出現傾斜會導致人體發育異常。Bohring-Opitz綜合征（Bohring-Opitz syndrome, BOS）是一種導致幼童死亡的異質性遺傳病，其特征是嚴重的發育遲緩、上肢固定攣縮、姿勢異常、喂養困難、嚴重的智力障礙等。以往研究發現，BOS病人存在ASXL1基因的胚系新生突變，導致ASXL1蛋白功能缺失。然而，作為轉錄激活/抑制關鍵調節蛋白TrxG和PcG的增強子，ASXL1基因突變引起BOS的細胞和分子機制仍不明確。 

　　研究人員在Asxl1靶向小鼠模型中發現，成骨細胞及其祖細胞的Asxl1基因完全敲除和條件性敲除導致嚴重的骨骼缺失和骨髓基質多能祖細胞數目減少；Asxl1敲除后的骨髓基質多能祖細胞展現出自我更新能力受損和分化傾向改變，分化為成骨細胞的潛力顯著下降，偏向分化為脂肪細胞。轉錄組測序及其生物信息學分析表明，一些與細胞增殖、骨骼發育和形態發生相關的基因表達發生改變；而且，基因富集分析顯示干細胞自我更新的印記基因表達下調，表明Asxl1對調控骨髓基質多能祖細胞的干性有作用。研究人員進一步發現，Asxl1重新表達使干性基因NANOG和OCT4的表達正常化，恢復了Asxl1敲除的骨髓基質多能祖細胞的自我更新能力。 

　　ASXL1基因的體細胞突變發生在髓系惡性疾病中，包括骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome）、慢性粒單核細胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia）。該研究揭示了ASXL1通過影響骨髓基質多能祖細胞功能和骨骼發育在Bohring-Opitz綜合征發病中起重要作用，為代謝性骨骼疾病及癌癥的臨床治療提供了新的機遇。 

　　該研究獲得了國家自然科學基金委和中科院國際合作局對外合作重點項目的資助。  

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　　Bohring-Opitz綜合征胚系突變基因ASXL1在骨髓基質多能祖細胞功能和骨骼發育維持中起關鍵作用