雙極精神紊亂癥（Bipolar Disorder, BD），又名躁狂抑郁癥，是一種以情緒的狂躁與抑郁交替出現為特征的精神障礙性疾病，若不及時治療，會促成自殺行為。該病已被世界衛生組織（WHO）定級為發病率和工作能力喪失度最高的疾病之一。臨床上，藥物鋰被廣泛用于治療BD癥，但是，超過一半的BD病人對藥物鋰不敏感，導致治療效果并不明顯。由于這類神經心理學疾病發生機制非常復雜，目前也沒有同時展現出躁狂和抑郁這兩種情緒特征的BD動物模型，因此特異性臨床藥物的研發進展十分緩慢。 

　　近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室研究員米雙利研究組，與清華大學-北京大學生命科學聯合中心研究員姚駿研究組、美國索爾克研究所以及加州大學圣迭戈分校開展合作，進行BD癥患者神經元超興奮性以及對藥物鋰差異應答機制的研究，發現其與神經元線粒體功能異常和相關基因的改變有關，研究成果以“Differential Responses to Lithium in Hyperexcitable Neurons from Bipolar Patients”為題發表在《自然》雜志。 

　　研究團隊利用人工誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）技術，在躁狂型BD患者和健康個體的成纖維細胞中過表達四個重編程因子以獲得攜帶躁狂癥遺傳信息的的誘導多能干細胞，并進一步將這類干細胞定向分化為海馬齒狀回顆粒細胞樣神經元（hippocampal dentate gyrus granule cell-like neurons）。結合高通量測序技術對分化細胞進行轉錄組分析，并進行線粒體功能檢測、電生理學分析以及鈣熒光成像實驗。結果顯示，躁狂癥神經元線粒體功能顯著亢進，并且具有超興奮（Hyperexcitability）的基因型和表型特征，亢進的線粒體代謝為神經元的超興奮提供了必需的能量。 

　　進一步研究發現，用鋰鹽處理藥物敏感病人的神經元，細胞興奮性和線粒體功能會得到顯著改善；而對于藥物不敏感病人的神經元，鋰鹽處理效果甚微。這些差異從兩組細胞在藥物處理后的轉錄組基因表達分析中得到了完全的驗證。因此，躁狂病人細胞經iPSC分化產生的海馬神經元的超興奮性與該病的臨床癥狀及藥物反應性一致。 

　　該項研究成果建立了有效的BD神經元研究模型，揭示了BD病人神經元線粒體功能異常，以及超興奮神經元對藥物鋰差異應答的潛在分子機制。對了解BD癥的發病機理，改善臨床治療及發展新的藥物，提供了重要的依據。 

　　該項研究獲得了國家自然科學基金委、科技部等項目資助。 

　　藥物鋰對敏感型（LR）和不敏感型（NR）神經元樣細胞的基因表達的影響