近日，中國科學院北京基因組研究所基因組變異與精準生物醫學實驗室王前飛研究員和中國醫學科學院血液學研究所教授程濤、竺曉凡，美國辛辛那提兒童醫院黃剛教授等率領的多個團隊合作，揭示了SETD2基因的遺傳突變在急性白血病中起協同致癌作用，相關學術論文在Nature子刊《自然·遺傳學》(Nature Genetics)雜志以“Identification of functional cooperative mutations of SETD2 in human acute leukemia”為題在線發表。該研究發現染色質異常修飾能夠促進急性白血病，而SETD2是一個新的急性白血病抑癌基因。 

　　大家最初對癌癥的認識局限于DNA突變，隨著研究的不斷深入和積累，染色質異常修飾的影響逐漸被發現。腫瘤基因組測序研究發現染色質調控基因發生了大量DNA突變，由此掀起了染色質修飾異常的研究熱潮。DNA包裹在復雜的染色質里面，而染色質特征變化在腫瘤生物學中是否有重要作用一直有爭議，就像珠寶是精華但首飾包裝是否重要一樣。H3K36三甲基化（H3K36me3）組蛋白修飾紊亂在白血病中的功能研究證實了染色質異常修飾在腫瘤發生過程中起重要的促進作用，說明雖然首飾包裝只起到美化珠寶的作用，但染色質的變化能夠通過控制DNA遺傳信息的解讀而在腫瘤發生中發揮重要的生物學功能。 

　　王前飛等研究人員利用基因組所高通量測序平臺與高性能計算存儲設施，在生物信息分析室科研人員的共同參與下，進行了全基因組測序和RNA測序及其生物信息學數據分析，在一個MLL白血病基因組中發現了MLL-NRIP3致癌基因和染色質修飾酶SETD2的DNA突變。該研究發現在241例急性白血病病人中，6.2％的病人含有SETD2突變且攜帶MLL異位或其他常見染色體異常；通過整合這套病人資源與公共數據庫中的癌癥病人信息開展了全面且強有力的基因組學分析，發現了SETD2在人類急性白血病中具有抑癌基因的突變失活特征，但突變譜顯著不同于實體瘤，點突變和表達下調是急性白血病中SETD2功能破壞的主要機制，而非大的刪除和表觀沉默；SETD2突變在人類急性白血病中造成基因功能失活，致使白血病細胞的染色質修飾H3K36me3的整體水平降低。 

　　研究人員進一步發現，在含有其他常見染色體異常時敲低SETD2能增強白血病干細胞的自我更新促進白血病的起始和進展，抑制mTOR信號通路能阻礙SETD2敲低的急性白血病細胞的增殖。該研究揭示了SETD2是白血病的新腫瘤抑制基因，而且SETD2-H3K36me3通路的功能破壞是白血病發生發展的一種表觀遺傳機制。 

　　全基因組測序和功能實驗證明了SETD2引起的染色質修飾異常是一個新的分子治療靶點，為急性白血病的臨床預測、診斷和治療提供了新的機遇。深入探討表觀基因組變異和人類腫瘤的關系，將極大地促進對腫瘤發病機制的理解，有助于開發表觀調控的臨床藥物。 

　　此研究得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。 

 　　染色質的異常修飾促進白血病發生