混合譜系白血病（Mixed Lineage Leukemia，MLL）是一類惡性程度高、預后差的難治性急性白血病，因染色體易位形成MLL融合蛋白而得名。MLL融合蛋白激活下游一系列在血細胞分化和發育過程中起關鍵作用的基因表達，繼而引發造血細胞的發育紊亂和分化停滯，最終導致白血病。 

　　雖然MLL融合蛋白在MLL致病機制中非常重要，但是單有MLL融合蛋白不足以引起MLL白血病。是否存在其它關鍵的獨立致病因子，與MLL融合蛋白平行或產生交互作用，一直是白血病領域中廣受關注的問題。近日，北京基因組所基因組變異與精準生物醫學實驗室王前飛研究員和美國辛辛那提兒童醫院黃岡博士研究組合作,在該方向上取得重要進展，相關論文在腫瘤研究領域前沿期刊Leukemia雜志上發表。 

　　該研究發現，與以往研究中轉錄因子PU.1在t(8;21)和t(15;17)急性白血病中“抑癌基因”的作用相反，PU.1在MLL白血病中高表達，并證實了PU.1在小鼠MLL白血病模型中具有誘發和維持腫瘤細胞生長的作用，而且PU.1不是MLL融合蛋白的下游靶基因。 

　　為了進一步探索PU.1在MLL白血病中的致病機制，該研究應用高通量測序手段對白血病轉錄組展開系統探索。通過對全基因組ChIP-seq數據及轉錄組數據的整合分析鑒定出一組直接受PU.1調控的表達印跡。在生物學功能方面，這個由15個靶基因組成的表達印跡分別對應到細胞生長、造血分化及炎性反應等重要生物學通路上。非常有趣的是，這15個受PU.1調控的靶基因中包含了MLL融合蛋白下游的MEIS-HOX通路上的關鍵調控因子。最終，應用大規模急性白血病病人的臨床生存數據，該研究證實PU.1調控的表達印跡在病人生存預后方面具有重要的預測作用。 

　　MLL白血病的病因和發病機制目前仍不是十分明確，但轉錄調控紊亂是促進白血病形成的一個重要因素。該研究在MLL白血病的轉錄調控機制研究方面進行了創新的探索，與以往研究中認為PU.1是抑癌基因不同，科研人員發現轉錄因子PU.1具有維持MLL白血病的作用,在作用機制方面， PU.1是獨立于MLL融合蛋白的關鍵調控因子。PU.1除了自己獨有的轉錄調控靶基因以外，還與MEIS1協同作用，共同調控血細胞分化發育的重要基因。該研究為MLL白血病的臨床診斷、預后評估及靶向治療提供了新的線索。 

　　轉錄因子PU.1在MLL白血病中的調控模式圖