關鍵詞: 人類基因組計劃 基因 基因組 精準醫學 疾病分類學 

　　摘要：“人類基因組計劃”這個具有劃時代意義的大科學計劃已經完成整整十年了。十年來，基因組科學的發展逐漸形成了一個新的明確目標：精準醫學。未來生物醫學基礎和臨床科學的發展就是要整合基因組生物學新的學科前沿，運用新的概念和技術，不斷整合和積累臨床資源，凝練大的科學問題，規劃和啟動大科學項目，及時地、有效地為全社會提供“從實驗室到病床”、“從實驗室到家庭和個人”的衛生與健康保障。社會必須要迅速認識和接受新知識、開拓新的機制、給科學界以有效的反饋，充分地利用這些前沿研究成果。 

　　1. “人類基因組計劃”是具有劃時代意義的大科學計劃 

　　今年，是“人類基因組計劃”（The Human Genome Project，HGP）宣布完成十周年。選擇2003年結束這個計劃其實既不是因為這一年第一個人類基因組的測序工作確實到達了“終點”，也不是人類基因組序列“完成版”的實際結束時間。這個日子的選擇首先是為了紀念沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）在《自然》（Nature）上發表了他們的著名科學論文，發現DNA雙螺旋結構五十周年。其次也是感謝沃森博士這位推動這一宏大計劃實施的早期領導者和持續支持者。他曾在1989~1992年擔任國家人類基因組研究中心（National Center for Human Genome Research at the National Institutes of Health）的主任，也就是現在NIH國家基因組研究所（NHGRI）的前身。最后才是這一計劃就完成全基因組測序而言確實已近尾聲，剩下的有限信息也不足以改變已有的科學結論。 

　　一次性解讀人類基因組全部DNA序列是在80年代初由一些有遠見卓識的科學家們集體提出的。雖然其原因是多方面的，但是基本上可以歸納為以下三點。第一是DNA測序技術和相關分子生物學技術日趨成熟。隨著DNA雙螺旋結構的解析，自七十年代起，生物化學家們發明了一系列的重要分子生物學技術，包括DNA測序、寡聚核苷酸合成、DNA雜交、分子克隆、聚合酶鏈式反應（PCR）等。尤其是80年代初熒光標記法DNA測序儀的研發和接近問世。第二是生物醫學發展的迫切需求。未知基因序列的不斷解讀，遺傳疾病相關變異的定位克隆（Positional cloning），新轉錄因子和信號傳導通路的不斷發現，都使DNA測序技術和需求被推到了科學界關注的焦點。當大家都在爭取基金，計劃測定自己感興趣的基因時，一個重要觀點的提出贏得了廣泛的支持：與其說各測個的基因，不如集中攻關測定全基因組的序列。集中攻關的特點就是可以使操作專業化和規模化。尤其是在技術飛速發展的情況下，非專業的技術操作不僅浪費資源，在落后平臺被迅速淘汰時，非專業的操作也一定會被迅速淘汰。這個原則在DNA測序領域一直適用至今。另外，當時遺傳學和基因組學等學科的發展也遇到了新的瓶頸。比如對全基因組遺傳圖譜和物理圖譜的迫切需求，對打片段DNA克隆的迫切需求等。第三是啟動國際合作，調動全球各方資源的必要性。比如，人類基因組研究會涉及到世界各國的人類遺傳資源，與其說在美國集中收集（雖然美國是個移民國家，但是就人類學的標準而言，異地取樣往往是不被接受的），不如讓這些國家直接參加一個共同的合作項目，同時他們所代表的國家還可以給與資金的支持。 

　　1983年和1984年美國DOE（能源部）和NIH（衛生總署）分別組織了相關領域科學家，進行了啟動大規模人類基因組測序計劃可能性的研討，這就是HGP的醞釀階段[1,2]。有幾位科學家這兩個會議都參加了，比如目前仍是美國系統生物學研究所所長的胡德博士（Leroy E. Hood）和華盛頓大學退休教授歐森博士（Maynard V. Olson）。胡德博士領導的團隊后來成功研發并商業化了熒光DNA自動測序儀[3]，歐森提出了STS（Sequence tagged site）的概念[4]并領導他的團隊用新發明的酵母人工染色體（Yeast artificial chromosomes）為材料開啟人類基因組精細物理圖譜制作的先河。1987年HGP的智庫發表了《測定和繪制人類基因組圖譜》的報告，宣布HGP進入具體實施階段。1988年美國國會通過了DOE和NIH關于啟動HGP的申請，兩家主要資助者也協議共同支持HGP。五年后，人類基因組遺傳圖譜制作完成，第一代熒光自動測序儀順利問世，HGP則進入真正的規模化數據獲取階段。國際“人類基因組計劃”聯合體最終由美、英、法、德、日、中六國逾千名科學家的實際參與，用時十五年，耗資十數億美元共同完成。 

　　 HGP的成功并不是偶然的。它不僅是科學發展的必然，也是科學要素具備和時機逐漸成熟的體現。科學發展至少要具備四個基本要素：人才與科學思想、技術與實驗方法、資源與素材組織、管理與項目實施。雖然成功與這四個要素都系息息相關，但是各自的權重卻有所不同。人才與科學思想的提出無疑是首要的。大科學項目尤其需要有威望、有能力的領導者，和一代既能腳踏實地地工作，又能協調共進的堅定支持者[5]。此外，基因組學應屬于分子生物學范疇，其學科的真正起點，是1953年DNA雙螺旋結構的發現和70年代初期DNA序列解讀技術的發明。因此，也可以說HGP是五十年來生命科學與技術發展的最重要結晶。實踐還證明這一計劃實現了“以大科學計劃帶動學科發展”的新策略，也宣布了科學發展“以科學假說為基礎和以自由探索為形式”科研原則“一枝獨秀”時代的終結。一種新的形式——“發現導向的科學研究”從此誕生，而生命科學的復雜性恰恰為這條新思路提供了最有力的腳注。各類“組學”（Omics）研究的興起就是這一形式的有力證據。如果能將這些組學技術與以科學問題為目標的大科學項目結合起來那就更是“借助東風了”。 

　　HGP的成功還在于充分調動和利用了政府、社會、企業的力量。由于政府主導和支持了這一計劃，科研成果和技術研發又為企業注入了新的知識產權，也為企業發展提供了明確的方向。因此，據有關統計和評估，十幾年來，HGP為美國社會創造了超過200倍的經濟回報，超過30萬個工作機會。同時也實現了在相關高科技領域的持續性主導。比如DNA測序領域、高端分子檢測領域、生物信息領域、生物制藥領域等等。美國的民營企業（比如Celara Genomics）也曾經與HGP成功競爭，不僅測定了果蠅基因組，也測定了小鼠和人的全基因組序列，取得很好的科學、經濟與社會效果。盡管這兩方面的努力似乎有些浪費資源，但最終“官”和“民”的競爭還是達到了和解。這一競爭歸根結底對科學、社會和企業的蓬勃發展還都產生了正能量。 

　　2. 基因組生物學的路線圖：從基因組到精準醫學 

　　HGP是一個預計斥資30億美元的大科學項目（實際花銷很難估計，但因該只是預期的1/3左右），在三十年后的今天來看也是個不小的數字。不僅可以與1939年美國斥資20億美元（相當于260億2013年美元的價值）制造原子彈的“曼哈頓計劃”媲美，也可以與斥資254億美元（1973年美元價值）的“阿波羅登月計劃”爭艷。據最新的估計，HGP為美國所創造的經濟效益已經達到一萬億（1trillion）美元[6]。更重要的是這一計劃未來的價值體現還在不斷繼續。 

　　那么，這樣一個大型科學研究計劃是如何得到政府的支持并真正產生了這樣大的社會效益呢？究其原因是它不僅滿足了科研界的普遍需求，同時也顧及到全社會的共同利益。首先，大型科學計劃必須具有普遍的引領性，亦即可行、可控、可實現的科學性。HGP正是這樣一個計劃，以高質量測定一個人的基因組為具體目標，以發展DNA測序技術和規模化操作為手段，以國際合作為成功保障。這樣的計劃和管理模式顯然也適用于其它物種的基因組計劃和人類基因組多態性的深入研究。其次，大型科學計劃要具有可計劃性，計劃的主體是人才與技術。HGP的實際領導者很多是來自于其他領域，他們的可信任度來自于做事情有始有終的歷史紀錄。比如英國的蘇斯頓博士（John Sulston，獲2002年度諾貝爾生理或醫學獎）和美國的瓦特斯頓博士（Robert Waterston）被選為HGP基因組測序的主要領導者，分別領導了英國和美國最大的測序中心，他們早年其實是研究線蟲生物學的專家。其三是大科學項目要有始有終，亦即具有階段性和可操作性的目標，不能是開放式的（Open-ended）或結果無法量化的。當然，所謂的量化不是用文章和專利的多少，培養學生的多少來衡量，而是用社會效益來衡量，由獨立咨詢機構來調研和報告的。最后是統理和實施的藝術。HGP不僅要有一個清楚的路線圖——科學領域發展的路線圖往往是指研究活動的終極目標和操作過程——而且還要有共同的原則和實施方案。比如，HGP著名的“百慕大原則”（Bermuda Principles）要求所有測序數據必須在產出的24小時之內投放到公共數據庫里，使珍貴的數據得到實際和及時的共享。 

　　建立HGP科研成果與社會利益的關系，以及為保護和弘揚這些成果和利益所建立起來的法律保障體系都至關重要。沒有這些利益的保障，利益也就不存在。在美國，科研成果和社會利益保障關系的建立可以追溯到著名的Bayh-Dole Act，亦即1980年美國通過的知識產權法（ P.L. 96-517, Amendments to the Patent and Trademark Act）[7]。這項法律旨在保護來自于政府研究或研發基金資助下非贏利組織和小型企業產出的發明專利權，來鼓勵發生在研究領域、小企業和成熟企業之間的知識產權轉讓、合作與合資。中國科學家雖然參與了HGP，承擔了1%的任務，但是HGP在中國社會所產生的實際效益也非常有限，比如技術研發成果不多，專業性企業寥寥等。除了華大基因研究院和中國科學院北京基因組研究所還在不同的管理框架下（民營與地方政府支持vs. 國家基金與科學院的常規支持）尋求不斷發展外，國家南、北基因組中心的發展皆面臨誰來“再輸血”（持續支持）的問題。就一個尋求對人類科學進步和社會發展有所貢獻的大國而言，如何利用科研基礎和實力，為技術密集型企業提供實用技術和知識產權，值得國人深入思考和實踐。 

　　無論如何，HGP的傳奇還在以驚人的氣勢和速度繼續著。早在HGP完成之前，時任NIH基因組研究所所長的考林斯博士（Francis Collins）就提出了“從基因組結構到基因組生物學，再到疾病生物學和醫學科學”的路線圖，意在以最快的速度將這一計劃所產生的成果轉移到產生經濟和社會效益上。發明第一代熒光自動測序儀的著名科學家胡德博士也曾提出4P（Predictive預測, Preventive預防, Personalized個性化 & Participatory參享）醫學的思想，旨在指引基因組學成果的具體應用。2011年美國基因組學與生物醫學界的智庫又發表了《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》，宣示基因組學的研究成果和手段如何可以促成生物醫學和臨床醫學研究的交匯，從而編織新的知識網絡。現已退休的華盛頓大學歐森博士是唯一一位既參加了起草1987年“人類基因組計劃”宣言性報告，也參加了這個精準醫學報告撰寫的科學家。他對精準醫學的解釋是：“個性化”其實就是醫學實踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用則會使醫學更精準，因而成為恰如其分的目的性描述。他學醫出身的博士后，也是目前NIH基因組研究所所長的格潤博士（Eric Green），正在堅決地實踐著歐森三十年以來的一貫思想：大科學項目一定要有始有終、要有直接造福于社會的目的性。只有這樣，主流科學家、政府、社會和民眾才能堅定地支持這樣耗時十數年、耗資幾十億、集科學思想與技術集成為一體的大科學項目。 

　　實現精準醫學需要在兩個大領域——基礎生物醫學與臨床醫學——建立實際的轉化研究和緊密的接軌機制。我們已經看到了諸多“轉化中心”的成立，我們也看到了各類“轉化研究”的啟動。盡管目前精準醫學還不是一個具體的學科和大項目，但是在這個科學思維框架下的藍圖已經規劃好了。《邁向精準醫學：建立生物醫學與疾病新分類學的知識網絡》的報告已直接建議了幾個可實施大項目，比如“百萬人美國人基因組計劃”、“糖尿病代謝組計劃”、“暴露組研究（Exposome）計劃”等。就百萬人基因組測序而言，其單純的DNA測序價格就應該在10億美元以上。鑒于英國的醫學臨床資源規范而且豐富，首相卡梅倫去年斥資一億英鎊率先就啟動了“十萬人基因組測序計劃”。可見，只要是可以直接造福國民的科學計劃，對誰來講都是“樂而為之”。 

　　然而，盡管精準醫學的提出同時給基礎研究和臨床研究指出了共同發展之路，但是他們面臨的挑戰和問題卻各有不同。 

　　3. 基礎生物學的發展與基因組生物學的新境界 

　 基于基因結構和序列變化的基因組學研究無疑必須轉入到以生物學和醫學核心命題為目標的研究。基因組學技術和規模化的特征將會延續并發揚，大數據、復雜信息、新概念和新知識等等，都在不斷地催生新的科研思路和新的思維境界。從“DNA到RNA再到蛋白質”和各類“組學”研究，最終將匯集在一個或者數個生物學命題下（比如癌癥、代謝疾病、腦發育與認知、生殖力的可塑性等），形成一種整合性、更高層次的“數據—信息—知識”消化和理解過程。二十多年前胡德博士提出的“多系統生物學”開辟了新的思維和方法，但是他并沒有將其研究內容具體化、思維框架化。盡管他思想的追隨者們開發了很多高通量技術，產生了很多蛋白質-蛋白質相互作用的數據，基因表達關聯數據，還開發了網絡分析方法等，但是一個既寬容，又有序的思維框架還是呼之欲出，或隱或現。 

　　首先，基因組學在新形勢下已經完成了從基因組學（以DNA序列為研究主體）到基因組生物學（以生物學命題為研究主體）再到基于譜系的基因組生物學（以生物譜系，如哺乳動物為研究主體）的“鳳凰涅磐”。目前已經沒有人再會來批評基因組學就是“測測DNA序列”了。近幾年來，基因組學研究的功能和視野都有了長足的拓展，DNA測序技術已經到達了一個新的平臺：應用基本成熟，通量和價格基本平穩。未來會有諸多的基因組序列在名目繁多的理由下，被不斷測定，大數據的迅速積累也成為必然。不過，地球上物種之多，科學發展之不斷，DNA測序項目還會層出不窮，技術的研發和革新還會繼續。那么基因組學領域本身的革命性變化會在哪里呢？答案是多方面的，比如人類基因組在過去500代（假設20年為一代人）里積累的群體多態性會在未來的五年內全部找出來，這些多態性與人類疾病的關系也會在未來的十年里基本搞清楚，模型哺乳動物（比如小鼠和大鼠）基因組的相關信息也會被逐漸全部獲取。又比如，DNA測序可以用來確定DNA分子上的種種化學修飾，這些化學修飾可以用來評價基因表達調控機制；DNA測序可以用來評估染色體的構象，而染色體構象與個體發育和細胞分化都密切相關；DNA測序可以用來研究單個細胞的基因表達，而單細胞里單個基因的表達是基因功能調控的最基本信息；DNA測序可以用來評價染色體的物理狀態，比如核小體的定位和組分（如組蛋白）蛋白質的化學修飾等，這些信息與基因在高層次的調控有關。可見，DNA測序將不再停留在測定基因組本身的序列和多態性，會延伸到其它相關“組學”領域的研究。 

　　其次，我們至少要在五個分子和細胞生物學層面上考慮基因組生物學的發展和研究內容。第一是“信息流”（Informational Track），它延續“中心法則”的思維框架，主要研究對象是DNA、RNA和蛋白質序列信息，由遺傳密碼來解讀。它的相關研究領域包括分子遺傳學、分子進化和基因組結構等。盡管基因型與表型的關系從傳承來講是遺傳學的研究內容，但是越來越多的表型被分到可塑性的研究范疇。大樣本量的研究也必然要與生態學結合在一起。簡單地將基因變異（編碼部分）與復雜的生物學現象相關聯是不能夠真正解決重要生物學問題的，其實質更不是金-威爾森（King-Wilson）在1975年提出的“兩個調控水平”假說（簡單的基因調控區假說，認為基因調控序列決定基因調控的不同，從而導致近緣物種間的表型不同）[8]。信息流的研究素材主要是基因組DNA序列和基因組的群體多態性，這些多態性的特點是它們的相對有限性和穩定性。比如，人類基因組間的序列差異大約是1/500，而這些不同常常是以不同的頻率被同一個群體來共享的。換句話講，如果我們測定了一個群體中一萬個個體的基因組，這個群體的未知多態性就會所剩無幾了。第二是“操作流”（Operational Track），它的研究對象包括生理學、細胞生物學和分子生物學研究的主要實驗內容和生物學命題。操作流是個比較復雜的體系，它包括了以DNA（Epigenomic，表觀基因組學）、RNA（Ribogenomic，RNA組學）、蛋白質（Proteomic，蛋白質組學）為主體的各種穿插交錯的調控機制，對應的是這三個已經建立起來，但是信息流以外的“組學”。第三是“平衡流”（Homeostatic Track），主要是藥理學和生物化學等學科的研究精華。平衡流包括三個基本部分：物質（Material）流、能量（Energy）流和信導（Signaling）流。重要的物質流研究對象包括血紅素（比如，血紅素與生物節律的關系）、生物激素（比如，生長激素與發育的關系）、神經遞質（比如，生物遞質與神經發育的關系）等等。重要的能量流物質研究對象包括dNTP、NTP、多聚磷酸、各類單糖、各類多糖等。DNA、RNA和蛋白質等作為主要細胞組分也會與能量流和物質流密切相關。我們對能量流的了解其實還是非常有限的，但是從另一個角度來說，其發展潛力也是非常巨大的。比如，人類的生命周期（發育、更年、衰老等）和生殖周期的生理學就是這個“流”所要研究的部分基本內容。病理狀態，比如人群中高發的代謝和神經退行性疾病等也在其中。信導流，也就是信號傳導，顯然已經是分子生物學家幾十年來的研究對象，勿須贅述。第四是“分室流”（Compartmental Track），它涵蓋發育生物學、解剖學、生命起源等領域所涉及的核心科學問題。分室流將以單細胞和細胞群為研究對象，揭示細胞分化、個體發生和發育、組織形成等分子機制。由于生命起源是由簡單到復雜，由單細胞到多細胞，所以分室流也將揭示生命起源和細胞器形成等分子機制。干細胞研究也是屬于分室流研究的范疇，主要是在分子水平上解釋胚胎、誘導干細胞、特定組織干細胞等的差別和如何解釋干細胞的自然發生、誘導發生、定向分化和異常分化。同時，也要建立測定干細胞分化定向性和定向分化潛能的維持和誘導因素。第五是“可塑流”（Plasticity Track），主要是研究表型和行為的可塑性。前者囊括生態學與環境生物學的研究內容，后者包括神經生理和心理學等研究內容在分子水平的命題。這兩個可塑流的分支有關系嗎？為什么要將它們放在一起來研究？這里僅舉一個例子，這就是生物節律之一的休眠，例如哺乳動物常見的冬眠（如黑熊）和夏眠（如熱帶蝙蝠）。冬眠其實是一個由中樞神經系統參與的主動行為，也是一個復雜的生理過程，同時又受環境因素的嚴格制約。動物的遷徙和休眠行為在進化的框架下，既有趨同進化也有趨異進化，也具有相當強的表型和行為可塑性以及兩者的交織和重疊。揭開表型和行為的可塑性之謎顯然不是簡單的遺傳和遺傳多態性的問題，是要集成生命科學各個領域的最新成就和技術。 

　　此外，這個“五流”是否涵蓋了生命科學的全部呢？答案是肯定的，不能。因為知識在不斷高速積累，科學要不斷發展和提高，概念和理論必須不斷更新。但是，就目前科學界能夠容忍的變量和參數而言，這“五流”的關聯已經足具挑戰性了。生命科學研究基本上有兩個極端：簡單化和復雜化。簡單化的研究是分子生物學家最津津樂道的：例如相互作用和信號傳導的研究。復雜化呢，還沒有先例。“五流合悟”可能就是一個具體嘗試。我們過去對機械式的原理關注過多，對復雜而具有可塑性的生命現象的研究卻非常欠缺。過去，這類現象被籠統地歸為“表觀遺傳”和“環境因素”了。這個定義是非常不“科學”和可稱經典“鴕鳥心態”。隨著科學和技術的發展，我們可以逐漸來面對現實了。 

　　再則，無論如何，生命是個整體，生命的最小單元細胞也是一個整體，就連基因這一生命編碼的最小功能單元也是有不同的序列和相互作用原件組成。因此，“五流合悟”不僅勢在必行，而且是唯一出路。那么，如何將不同的“流下（內）要素”關聯起來呢？簡單的孰重孰輕和孰本孰末，顯然是不可能幫助我們解決根本問題的。至少五個基本時、空、量、域等參數要考慮，比如：（1）信息流：等位基因的主次之分和群體傳遞；（2）操作流：可量化的過程、結果和可傳遞性；（3）平衡流：量化物質的基數、噪音、閾值和能量水平；（4）分室流：量與時間、空間的關系；（5）可塑流：量、時間、空間、交流、程度和可學習性等。 

　　最后，生命科學研究的真正挑戰在于如何將這些基于不同概念界定的，由不同技術和方法獲取的，被不同領域科學家們所收集的，停留在各個不同理論和信息層面上的知識編織成一個有機的網絡或系統。而這恰恰是就是生命的特點，也可以說是揭示生命本質的終極途徑。生物醫學研究與臨床醫學實踐的精準度也正是由這些研究學科前沿的進步來決定的。 

　　 4. 中國生命科學如何“自立于世界民族之林” 

　　中國科學家在1999年適時參加了HGP，并承擔了1%的任務。后來還參加了相關的國際性的基因組研究計劃，比如“人類單倍體型圖計劃”和“千人基因組計劃”等。但是這些科學計劃地參與并沒有在中國科學界和社會引起“波瀾”，中國生命科學界迄今也沒有啟動足夠規模、具有劃時代科學意義的大項目，國家也沒有啟動能夠讓百姓大眾振奮的大科學計劃。 

　　生命科學未來發展的基本趨勢還是一目了然的。要實現應用的精準，首先是測量技術的精準。DNA測序已經精確到單個核苷酸，因此單細胞和單分子（或超微量）技術，將會引領未來體內技術的發展。DNA測序、質譜、微流控、CCD攝像、微納加工等技術的國內空白都亟待填補。其次是數據的獲取、組織和綜合挖掘能力的建設。中國的超級計算機運算能曾經可以展示為領先國際水平，但是實際的領域應用程度卻常常落后于國際同行水平。美國的NCBI和歐洲的EBI都是有著近30年歷史的生物信息中心，我們沒有；國際性大型文獻收集和檢索庫都在不斷擴張和更新，我們沒有。第三是臨床和自然資源的積累。我們可以從頭開始。最后是大項目的策劃和實施，我們正在研討和積累經驗。 

　　值得樂觀的是中國科學家發表的論文數這些年來不斷攀升，顯然與我國的科研投入有關。“一國之下，萬國之上”的局面其實也有諸多隱情。比如，中國科學家的國際合作精神遠在國際同行之下。其原因無外乎是單位和個人排名的糾結、致謝中資助單位排名的糾結、文章影響因子的糾結、無休止和無標準評審的糾結等等。掙扎在這些似乎無法擺脫的“泥潭里”，科學家們憧憬未來、策劃未來和為未來而奮斗的心情是如何狀態呢？ 

　　 參考文獻： 

　　[1] DELISI C. The Human Genome Project: The ambitious proposal to map and decipher the complete sequence of human DNA. American Scientist. 1988, 76: 488-493. 

　　[2] DULBECCO R. A turning point in cancer research: sequencing the human genome. Science, 1986, 231, 1055-1056. 

　　[3] SMITH L M , SANDERS J Z , KAISER R J , et al. Fluorescence detection in automated DNA sequence analysis. Nature, 1986, 321:674-679.

　　[4] OLSON M V, HOOD L E, CANTOR C, et al. A common language for physical mapping of the human genome. Science, 1989, 245: 1434-1435. 

　　[5] COOK-DEEGAN R M. The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome. W W Norton and Company, Inc., 1994. 

　　[6] TRIPP S, GRUEBER M. Economic impact of the Human Genome Project. Battelle Memorial Institute, 2011. 

　　[7] SCHACHT W H. The bayh-dole act: selected issues in patent policy and the commercialization of technology. CRS Report for Congress, 2012.

　　[8] KING M C, Wilson A C. Evolution at two levels in humans and chimpanzees. Science, 1975, 188:107-116. 

　　(轉載自《自然雜志》第35卷 第5 期)