日前，中科院北京基因組研究所重大疾病基因組與個體化醫療實驗室方向東研究員，項目組助理研究員渠鴻竹博士等開展的國際合作研究“人類疾病全基因組關聯分析研究”獲得重大進展，相關研究成果《Systematic Localization of Common Disease-Associated Variation in Regulatory DNA》于2012年9月在《Science》雜志發表。本研究進一步采用新一代高通量測序技術，在表觀基因組水平上開展全基因組關聯分析(Genome-wide association study; GWAS)研究，并且在該研究領域取得了新的進展。

渠鴻竹博士和華盛頓大學美國國立衛生研究院西北注釋表觀基因組繪圖中心(Northwest Reference Epigenome Mapping Center，NIH)主任、華盛頓大學基因組學系副教授John A. Stamatoyannopoulis博士所領導實驗室的研究人員，通過分析人類349種細胞和組織樣本的全基因組DNase I圖譜與已有的GWAS SNPs數據，發現約93％的與疾病和性狀相關的SNPs位于非編碼序列內，并且集中在DNase I高敏感位點區域(DHSs)。88％含有SNP的DHSs存在于胎兒發育階段，并且在這些DHSs內的SNPs與妊娠暴露相關表型(gestational exposure-related phenotypes)有關。此外，與含有SNP的DHS密切相關的遠距離靶基因(絕大多數基因距離該DHSs超過100 kb)行使的功能與同一SNP相關的疾病表型相類似，該聯系拓展了在基因組水平疾病與性狀之間的關聯性，同時提供了一個潛在的致病基因庫來解釋這種關聯性。93.2%DHSs內部的疾病相關SNPs同時位于轉錄因子識別序列內，并影響了局部的染色質結構。這些轉錄因子進一步形成復雜的網絡系統，調控與疾病相關的基因表達。此項研究突破性地從表觀基因組水平進行GWAS分析，并在系統生物學理論的指導下，通過統合的生物信息學分析策略，從而建立疾病與生物學性狀之間關聯性的調控網絡模型，為闡明人類常見疾病與基因性狀之間的相互關系提供了嶄新的科學視角和有利的研究工具。

全基因組關聯分析(GWAS)的主要目的是在人類全基因組范圍內尋找與疾病相關的序列變異，即單核苷酸多態性(SNP)。GWAS研究在某種疾病患者的全基因組范圍內檢測出SNP位點并與對照組人群進行比較，篩選所有的變異等位基因頻率，避免了象候選基因策略一樣需要預先假設致病基因，從而為復雜疾病的發病機制研究提供了更多的線索。

文章鏈接：http://www.sciencemag.org/content/337/6099/1190

圖：與血小板數量相關的GWAS SNP與222 kb 以外的JAK2基因相關聯