近日，中國科學院北京基因組研究所雷紅星研究組開展的“抗癌藥物的分子機制研究”取得階段性進展，其研究論文《Early stage intercalation of doxorubicin to DNA fragments observed in molecular dynamics binding simulations》，于2012年6月在《Journal of Molecular Graphics and Modelling》雜志發表。該文采用分子動力學的方法研究了阿霉素分子從自由狀態到嵌入DNA堿基片段的動態過程，提出了一個新的藥物分子插入機制（打開-插入機制），即插入過程是經外部結合后伴隨著堿基對的打開（base-flipping）進行的，這一新機制的提出對于抗癌藥物分子機制研究起到了積極的推動作用，為設計更有效的抗癌藥物提供了理論依據。

阿霉素是一種臨床上廣泛使用的抗癌藥物，它能有效治療急性白血病，胃癌，肝癌等多種惡性腫瘤疾病。目前認為其作用機制是通過嵌入癌細胞的DNA堿基片段中，阻礙DNA的轉錄和復制，從而抑制腫瘤生長。但具體嵌入過程和分子機制還不是十分清楚。

為此，基因組所雷紅星研究員及其科研團隊，從未結合的自由態（一段B型DNA片段和連個自有的阿霉素分子）出發進行了全原子的分子動力學模擬。整個模擬過程驗證了力場的可靠性，并以較高的空間和時間分辨率刻畫出了結合過程中的結構和能量的動態變化規律。從模擬過程的軌跡中研究人員觀測到阿霉素分子與DNA結合的三種模式，包括一端結合、DNA小溝結合以及堿基之間結合。其中，結合到DNA小溝中是到最終插入狀態的一個中間態，即“外部結合態”；結合到堿基之間要經歷堿基對被打開（base-flipping）的過程。這種打開-插入的機制與之前提出的堿基對之間距離拉開再嵌入的機制有很大不同。拉開-插入機制需要使堿基對之間產生較大空間才可使藥物分子插入，而打開-插入機制卻不需要。

論文鏈接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1093326312000678?v=s5

圖：d(CGATCG)2序列插入軌跡的代表結構