氧作為人類以及地球上絕大多數生物生存所必須的元素，參與著物質代謝以及能量的產生。在我們的日常生活中，低氧是一種常見的現象，例如，人體內部的正常生理環境就是一種低氧環境。例如，在心、肝、腎內的氧濃度大約在4%-14%；腦中的氧濃度大約在0.5%-7%之間[1]。我們在睡覺期間可能會出現間歇性的缺氧；傷口的愈合也是一種缺氧環境；此外，隨著海拔的升高，大氣壓的下降，高海拔地區的氧濃度相對于海平面會降低，從而形成天然的低氧環境。

對于高原低氧的不適應，會產生各種各樣的急、慢性高原疾病，嚴重不適者甚至會產生高原肺水腫以及高原腦水腫。然而，我國有近250萬平方公里的面積是位于高原之上，生活著上千萬人口。此外，每年有著大量的游客去往高原旅游，這些游客中，有很多為高原不適應者。因此對于低氧適應分子機制的研究將有助于對這些人的體質進行判斷，并進行相應的治療。此外，低氧代謝通路與多種疾病如心血管疾病，腫瘤的發生發展密切相關[2]。隨著全球人口的快速增長，高原的戰略地位也愈顯重要。因此，人們在過去的20年里投入了大量的人力物力進行低氧分子機制的研究。下面就目前國內外的研究現狀做些小結。

最初對于低氧分子機制研究主要集中在生理及表型水平。人們發現一些世居高原的人相對于海平面的人而言，更適應在高原生活。如，安第斯人，我國的藏族人等。研究人員通過比較高原人群與低海拔人群之間的一系列生理性狀，例如，血紅蛋白濃度，血氧飽和度，NO濃度，血細胞比容等，來初步推斷出可能與低氧適應相關的性狀，以及這個性狀可能涉及到的通路。但是，不同的人群高原適應的機制又似乎有差異。例如，在相同的海拔條件下，藏族人的血紅蛋白平均濃度要比安第斯人低3.6g/dl[3]。最近的研究顯示，安第斯人群通過肺動脈高壓來加快血流和促進肺部氧氣交換，而藏族人通過提升血液中NO含量來加快血液流速以保持氧的供應[4]。此外，埃塞俄比亞高原也居住著高原人群，但由于此人群在組成上比較復雜，可能擁有不止一種低氧適應機制。

隨著人們對各種急慢性高原疾病的認識的深入，研究人員開始用患各種急慢性高原疾病的人與正常人進行可能的候選基因的case-control研究。希望通過高原疾病來提示一些可能與低氧適應相關的基因以及相關的分子通路。并找到了許多可能與低氧適應相關的基因，如ACE、CYP11B2，NO代謝相關的NOS1、2、3基因，以及HIF1A和HIF2A等[5]。然而，對于這些基因在不同的文章中的重復性并不好，可能在一篇文獻中證明可能與低氧適應相關，但是在另外一篇文獻中，可能就與低氧適應無關。因此，許多基因仍然有待于進一步的驗證。而且，人們對于這些基因之間是如何相互作用從而產生適應的生理狀態的具體機制并不清楚。

隨著全基因組關聯分析（GWAS）方法的廣泛運用，研究人員也將此方法用于了低氧適應相關候選基因的篩選。2010幾個獨立的研究團隊，利用高通量分型以及統計學手段，篩選出了一系列可能與藏族人低氧適應相關的基因，如，EPAS1、EGLN1、PPARA等，其中以EPAS1和EGLN1的重復性最好[6-9]。Cynthia M. Beall結合血紅蛋白濃度的表型數據，發現藏族人群中特有的EPAS1單體型可能與藏族人群的地血紅蛋白濃度相關。與此同時，Bigham利用GWAS在安第斯人群中找到一些基因可能與安第斯人的低氧適應相關，但并未檢測到EPAS1信號，卻發現HBE1、EGLN1可能在安第斯人群的高原低氧適應中起作用[10]。這幾項研究通在一定程度上證實了前面關于藏族人群與安第斯人群的高原低氧適應的生理機制存在差異這個假設。這幾項研究雖然從全基因組水平篩選出了一系列可能與高原低氧適應相關的基因，但由于所用的SNPs都為common SNPs，所以并不能確定哪些SNPs對基因產生影響，因此還需要其他方法的彌補。同年，Xin Yi et al.對50個藏族人進行全外顯子測序，希望能找到一些與低氧適應相關的基因的突變[11]。雖然在EPAS1等基因中找到了新的突變，但由于這些突變絕大多數位于內含子中，因此對這些突變的功能不能做出很好的估計。

綜合以往的研究，HIF1A和HIF2A（EPAS1）與低氧適應的相關性最大。加上腫瘤研究和模式動物低氧調節機制研究，人么已經對低氧感知及調節的信號通路有了一定的了解。即，在常壓常氧下，HIF1A以及HIF2A蛋白會被PHD2在pro402或者pro564進行羥基化，羥基化后的HIF1A、HIF2A會被VHL進行泛素化，然后經由蛋白酶體降解。在低氧狀態下HIF1A和HIF2A不會被羥基化，從而不會被泛素化再被蛋白酶體降解。穩定存在的HIF1A及HIF2A就會行使其轉錄因子的功能，促進被其調控的基因的表達。但是HIF1A以及HIF2A的下游基因都有哪些，當時并不是非常的清楚。

近兩年，許多研究人員利用ChIP-Seq的手段以及各種正常或腫瘤細胞系進行HIF1A以及HIF2A的下游基因研究，得到了幾百個候選的HIF1A以及HIF2A的下游調控基因[12]。從這些候選基因列表中可以看出，HIF1A和HIF2A有一部分調節的基因是相同的，但也有各自特有的一些調節基因。但是考慮到基因表達的組織特異性，利用細胞系來做ChIP-Seq研究，其結果會有一定的局限性，即可能會丟失一部分信息。此外，在腫瘤的發生發展中，以往人們認為HIF1A和HIF2A通過相互協同從而促進腫瘤的發生和發展，但是最近越來越多的事實證明，通過HIF1A和HIF2A各自特有的下游表達基因，HIF1A和HIF2A有時會表現出相反的功能[13]。

綜上所述，由于方法和實驗樣本的限制，我們對于低氧的分子機制了解的還是很少。以后的研究應該從不同的層面系統的進行。如，從全基因組、轉錄組以及表觀遺傳組等多方面方面，對相同的樣本進行深度挖掘；綜合不同調控水平的結果形成系統的認識。

參考文獻：

1.　 Ivanovic, Z., Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm. J Cell Physiol, 2009. 219(2): p. 271-5.

2.　 Lendahl, U., et al., Generating specificity and diversity in the transcriptional response to hypoxia. Nat Rev Genet, 2009. 10(12): p. 821-32.

3.　 Beall, C.M., et al., Hemoglobin Concentration of High-Altitude Tibetans and Bolivian Aymara. American Journal of Physical Anthropology, 1998. 106: p. 385-400.

4.　 Beall, C.M., Two routes to functional adaptation: Tibetan and Andean high-altitude natives. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104 Suppl 1: p. 8655-60.

5.　 MacInnis, M.J., M.S. Koehle, and J.L. Rupert, Evidence for a genetic basis for altitude illness: 2010 update. High Alt Med Biol, 2010. 11(4): p. 349-68.

6.　 Beall, C.M., et al., Natural selection on EPAS1 (HIF2alpha) associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(25): p. 11459-64.

7.　 Simonson, T.S., et al., Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet. Science, 2010. 329(5987): p. 72-5.

8.　 Xu, S., et al., A genome-wide search for signals of high-altitude adaptation in Tibetans. Mol Biol Evol, 2011. 28(2): p. 1003-11.

9.　 Peng, Y., et al., Genetic variations in Tibetan populations and high-altitude adaptation at the Himalayas. Mol Biol Evol, 2011. 28(2): p. 1075-81.

10. Bigham, A., et al., Identifying Signatures of Natural Selection in Tibetan and Andean Populations Using Dense Genome Scan Data. PLoS Genet, 2010. 6(9).

11. Yi, X., et al., Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude. Science, 2010. 329(5987): p. 75-8.

12. Schodel, J., et al., High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq. Blood, 2011. 117(23): p. e207-17.

13. Keith, B., R.S. Johnson, and M.C. Simon, HIF1alpha and HIF2alpha: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cancer, 2011. 12(1): p. 9-22.