本研究課題為973項目《近視發病機理及干預的基礎研究》的課題四。課題負責人曾長青研究員

項目背景及意義

 近視是一種全球性的高發疾病，在西方國家，近視人口約占總人口的四分之一，東亞地區近視的患病率則更高，特別是我國近視人數已達到5億人，在青少年中發病率達到了50%到60%，大學生和知識分子人群中近視的患病率更是高達85%到90%，已成為世界上患病率最高的國家之一，近視也被人們稱為中國的“國病”。

 隨著現代生活方式的改變，近視的發病率仍在逐年提高，發病年齡不斷提前。近視是導致生活視力低下的首要因素，除了帶來學習、工作、生活諸多不便外，甚至限制了患者的就學就業，已有有識之士提出如任近視患病率繼續一路攀升，不出若干年，中國將無合格兵源。病理性近視易并發多種并發癥，如黃斑變性、視網膜脫離、黃斑裂孔、青光眼、白內障等，其并發癥常可造成嚴重的視力損害乃至致盲。調查顯示，病理性近視在我國雙眼盲和單眼盲原因中列前3 位，在低視力原因中列第1位。世界衛生組織已將近視防治列入全球防盲計劃。因近視所致的醫療投入也非常巨大，以我國為例，用于近視驗光配鏡費用估計為100億元/年，近視激光手術為50 億元/年，近視并發癥的治療費用更是無法估量。

流行病學調查顯示遺傳因素在近視尤其是病理性近視的發生方面存在較大影響，因此本課題的關鍵科學問題就是定位中國人群近視的易感基因，并確定易感基因主要的功能學影響及相應的人群致病風險率。為更好地預防和治療近視提供科學基礎研究與理論支持。

 研究內容與思路

 考慮到高度近視作為復雜性疾病的多基因相關和與環境的互相作用，課題設計思路為個體和群體水平兼顧，基因組和表觀基因組層面兼顧，在策略手段上使用全面、高通量方法和充分利用基因組學研究的最新進展如序列捕獲，以保證最終定位數個高度近視的易感基因和位點。同時，注重功能學分析，通過動物模型和細胞系研究從分子機制上驗證和解釋所獲得的易感基因和位點。由此設計了五部分研究內容，分別從家系連鎖分析與測序相結合，重癥個體高重數功能區域重測序，大規模GWAS 與陽性區域重測序相結合，以及通過具有誘導表型的模式生物表觀遺傳學變化和細胞系基因組表達分析等方面達到最終定位高度近視相關基因和位點的研究目標，獲得高度近視及典型并發癥脈絡膜并發癥的致病基因的遺傳與表觀遺傳圖譜，為后續的高度近視防治提供數據支持。并通過對大規模隊列樣本的隨訪研究，確證遺傳性位點的致病風險率

利用基因組學、群體遺傳學和表觀遺傳學的最新策略手段，在全基因組水平上從家系連鎖分析和候選區域重測序，重癥散發樣本的外顯子和調控區域重測序，大規模全基因組關聯分析和驗證，模式動物的轉錄組和甲基化分析以及人眼鞏膜細胞系的遠程調控元件分析等不同層面，多角度地定位和驗證若干具有代表性的病理性近視易感基因，并發現導致發病的功能性突變或多態位點。同時，本課題將在個體和群體遺傳學分析、海量序列數據分析、基因組多態分析、統計和數據庫建立等多方面培養出一批掌握高級基因組研究手段的人才，為我國相關研究提供人力支持。 

研究特色

在病理性近視的致病基因和易感基因方面，項目綜合了家系連鎖分析，散發個體功能區域測序，大規模群體GWAS 和模式生物表觀遺傳學分析，個體和群體水平兼顧，基因組和表觀基因組層面兼顧，不但在疾病相關基因定位研究的深度和廣度上具有絕對優勢，更能確保最終發現和定位數個病理性近視的易感基因和位點。同時，兩個獨立的大樣本同期參與，相互驗證，課題組進行了大量的前期預實驗，獲得初步成果。